Regolare la microglia
per curare la neurodegenerazione
GIOVANNI ROSSI
NOTE E NOTIZIE - Anno XV – 06 ottobre
2018.
Testi
pubblicati sul sito www.brainmindlife.org della Società Nazionale di
Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a
notizie o commenti relativi a fatti ed eventi rilevanti per la Società, la
sezione “note e notizie” presenta settimanalmente lavori neuroscientifici
selezionati fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori
riviste e il cui argomento è oggetto di studio dei soci componenti lo staff dei recensori della Commissione Scientifica della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
L’importanza
del sistema neuroimmune è sempre più
evidente col progredire delle conoscenze, che hanno evidenziato la sua
partecipazione alla fisiologia del sistema nervoso, al suo sviluppo,
all’invecchiamento e ai processi neuropatologici. Le cellule principali di
questo sistema sono quelle della microglia,
descritte già un secolo fa ed oggi conosciute soprattutto per tre ruoli essenziali:
1) una funzione sentinella, consistente
nella costante rilevazione delle variazioni ambientali; 2) una funzione di “manutenzione” (housekeeping), con rimozione di detriti
cellulari ed altri processi che promuovono il benessere neuronico e le normali
operazioni di base delle cellule nervose; 3) una funzione difensiva, necessaria per rispondere a particolari
cambiamenti ambientali e fornire
neuroprotezione.
Per
assolvere a questi compiti, la microglia adotta un definito armamentario di
geni, che sono oggetto di intensi studi. In particolari condizioni funzionali,
a seguito di alcuni tipi di stimoli o in presenza di neuroinfiammazione, accade
però che la microglia danneggi e causi la morte dei neuroni. Questo ruolo
negativo è stato indagato, nel tempo, da numerosi gruppi di ricerca, che hanno
dimostrato come la perdita della funzione
sentinella o della funzione di housekeeping, così come l’alterata
regolazione della funzione di difesa
e della neuroinfiammazione, siano
responsabili di danni neuronici nella malattia di Alzheimer, nella malattia di
Parkinson, nella sclerosi laterale amiotrofica (SLA), nella demenza
frontotemporale (DFT) e nell’encefalopatia traumatica cronica (ETC).
Focalizzata
l’attenzione sull’alterata regolazione della microglia quale componente
patogenetica in queste gravi malattie neurodegenerative, Hickman e colleghi
hanno passato in rassegna tutti i principali studi condotti in questo settore
desumendo, dai risultati, la possibilità di intervenire sulla microglia a scopo
terapeutico.
(Hickman S., et al. Microglia in neurodegeneration. Nature Neuroscience 21 (10): 1359-1369, 2018).
La
provenienza degli autori è la seguente: Center for Immunology &
Inflammatory Diseases, Massachusetts General Hospital, and Harvard Medical School,
Boston, Massachusetts (USA).
A lungo
considerata la linea cellulare più affascinante e misteriosa del sistema
nervoso centrale, per la sua capacità di attraversare tutto il cervello a
grande velocità, trasformarsi nella forma attivata o partecipare a funzioni
locali accanto a neuroni, astrociti ed oligodendrociti, la microglia
rappresenta un costituente cellulare unico e abbondante del nevrasse. Originate
dai precursori mieloidi primitivi del sacco vitellino embrionario, le cellule
della microglia popolano l’encefalo prima della chiusura evolutiva della
barriera ematoencefalica (BEE)[1]. Nel sistema nervoso adulto sono pressoché
sempre distribuite nelle varie regioni cerebrali ad una densità di circa
6000/8000 cellule per mm3. In tal modo costituiscono
approssimativamente dal 5% al 15% di tutti gli elementi cellulari, con
variazioni caratteristiche fra regioni e specie animali differenti.
La
microglia è considerata il principale costituente del sistema immunitario
innato del cervello, con la capacità di rispondere a qualsiasi fonte potenziale
di danno o patologia. Più recentemente sono state scoperte funzioni della
microglia che sembrano essere più importanti per le funzioni normali del
cervello e che, in senso stretto, non fanno parte delle risposte immunitarie.
Una grande
mole di dati suggerisce che la nostra comprensione dei ruoli fisiologici della
microglia è ancora agli inizi.
La sorveglianza della funzione cerebrale da
parte della microglia ramificata
costituisce un aspetto delle attività di questa classe di cellule gliali a
lungo analizzato. Subito dopo essere entrati nel cervello dalla periferia, i
precursori ameboidi microgliali acquisiscono una morfologia tipica con corpi
cellulari conformati come bastoncelli, con processi sottili, numerosi ed
altamente ramificati, che si estendono radialmente. La loro distribuzione
tridimensionale in vivo sembra
piuttosto omogenea, con un’organizzazione territoriale ed una tipica distanza
intercellulare da 50 a 60μm. Questo tipo è stato originariamente descritto
come microglia “a riposo”. Infatti, monitorando la posizione del soma in vivo, usando la microscopia
bi-fotonica a scansione laser (2P-LSM), si rileva una condizione stazionaria
con piccoli segni di migrazione. Dal 2005, uno degli approcci più impiegati per
lo studio della microglia è stata la registrazione TL (time-lapse) in vivo.
I processi
cellulari che si estendono dal soma appaiono altamente mobili, con due diversi
tipi di cambiamento morfologico: 1) crescita e retrazione dei processi
cellulari; 2) protrusioni di membrana fillopodi-simili che appaiono
temporaneamente lungo i processi, con localizzazioni sparse. Questi fenomeni si
verificano in una scala temporale di minuti. È importante sottolineare che,
anche se la microglia residente del cervello sano è stata definita “a riposo”,
si tratta della specie cellulare più dinamica del sistema nervoso centrale.
La
microglia, durante lo sviluppo e nella plasticità sinaptica dell’adulto,
contribuisce alla formazione delle
sinapsi e alla determinazione dell’efficacia
della neurotrasmissione, svolgendo un ruolo nella connettività neuronica.
In estrema
sintesi, i ruoli della microglia nel cervello sano si possono così
schematizzare:
1)
Durante lo sviluppo la microglia può contribuire all’organizzazione
strutturale, per esempio, intervenendo nella rimozione di neuroni morti per
apoptosi, o mediante la fine sintonia e il modellamento delle sinapsi, così
come dello spazio extracellulare adiacente.
2)
Rimuovendo gli scarti cellulari la microglia svolge una funzione di housekeeping.
3)
Interviene nel modellare la connettività cerebrale durante l’input sensoriale.
4)
Cura i microdanni, per esempio rimuovendo detriti cellulari dopo la morte
di singole cellule.
5)
La microglia è sempre in uno stato di allerta per rilevare danni acuti o
cronici.
Premessa questa sintetica introduzione, torniamo
all’articolo qui recensito.
Suzanne Hickman,
Saef Izzy ed altri colleghi, coordinati da Joseph El Khoury, hanno esaminato i
processi associati ai danni causati dalla microglia nell’Alzheimer, nel
Parkinson, nella SLA, nella DFT e nella ETC, sottolineando l’importanza di vie
implicate nella funzione di rilevazione e di housekeeping, quali:
a)
la via di Trem2;
b)
la via di Cx3cr1;
c)
la via della progranulina. Tali
vie molecolari agiscono come dei checkpoint
immunitari per tenere sotto controllo la risposta infiammatoria microgliale. A
queste si aggiungono
d)
le vie dei recettori spazzini SR (scavenger
receptor), che promuovono l’eliminazione di stimoli dannosi. Importante, in
proposito, l’interferenza periferica da parte dell’infiammazione sistemica e
del microbioma intestinale – sempre di grande attualità nella ricerca – che può
influenzare la progressione di danni cerebrali.
L’aspetto
sul quale focalizzano particolarmente l’attenzione Hickman e colleghi si può
così sintetizzare: sia l’avvio sia l’esacerbazione della neurodegenerazione derivano costantemente da uno squilibrio fra le
citate funzioni della microglia; pertanto, una nuova possibilità terapeutica
per questi processi distruttivi del sistema nervoso centrale può consistere nel
riequilibrio funzionale di questa componente essenziale del sistema
neuroimmunitario.
L’autore
della nota ringrazia
la dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e invita alla
lettura delle recensioni di argomento connesso che appaiono
nella sezione “NOTE E NOTIZIE” del sito (utilizzare il motore interno nella
pagina “CERCA”).
Giovanni
Rossi
BM&L-06 ottobre
2018
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scientifica e culturale non-profit.
[1] Ginhoux F., et al. Fate
mapping analysis reveals that adult microglia derive from primitive macrophages.
Science 330: 841-845, 2010.